The renaissance of Alzheimer´s drug development

 

With 14 million people in Europe expected to suffer from Alzheimer’s and other forms of dementia by 2030, the race is on to find a treatment to not only slow its course, but even prevent the development of the disease.

Historically, market authorisations for neurological diseases have had significantly lower rates of success compared with other indications.

Between 2000 to 2015, the likelihood of approval for neurological drugs that entered phase 1 trials (8.4%) was below the mean across all indications (9.6%) and far below haematology (26.1%) and infectious diseases (19.1%). When considering neurodegenerative diseases and specifically Alzheimer’s disease (AD), the rate is even lower with only four drugs: donepezil; galantamine; memantine, and rivastigmine approved between 1996 and 2020.

These drugs, however, only treat the disease’s symptoms rather than the causes. This has largely been due to a lack of understanding of the mechanisms behind disease pathogenesis, with advances in AD happening at a significantly slower rate relative to other diseases. Despite being first discovered over 100 years ago, the complexity of the brain and limitations surrounding research/diagnostic methods and models have acted as barriers for AD drug development.

Recently, however, this trend has begun to shift. In 2021, while cancer drugs accounted for 30% of all new FDA approvals, neurology saw the second most approvals for the third time in a row (10%). 

The AD pipeline in particular saw major advancements with the (controversial) FDA accelerated approval of Biogen’s Aduhelm (aducanumab) in 2021, the first amyloid-targeting antibody for AD. The FDA approval of Eisai’s Leqembi (lecanemab) in July 2023 – with Lilly’s donanemab submitted but awaiting a currently delayed advisory committee meeting in 2024 (both of which also target amyloid) – continue to highlight the advancements happening in AD therapeutics.

A closer look at amyloid targeting treatments and beyond

Amyloid plaques, targeted by the aforementioned therapeutics, form from a protein known as amyloid-beta (Aβ), which is produced through the proteolytic cleavage of amyloid precursor protein (APP). The cleavage of APP has two different pathways known as the non-amyloidogenic and the amyloidogenic pathway. The non-amyloidogenic pathway results in soluble APP (sAPP) and a fragment known as P3 being released, with both being cleared from the brain. Alternatively, the amyloidogenic pathway, which is the main interest in AD, results in the generation of oligomeric Aβ40 or Aβ42, which are deposited within the brain and over time, through a process known as aggregation, form insoluble plaques.

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In the next 12 months, it is also likely there will be the approval of at least one more amyloid drug in Eli Lilly’s donanemab globally. In addition, potential approval of a subcutaneous formulation of Eisai’s Leqembi (currently requesting an FDA Fast Track designation) will offer patients greater accessibility due to not requiring access to a transfusion centre, with data showing increased efficacy and comparable safety to the current intravenous Leqembi.

Beyond 2024, the general consensus among HCPs and key opinion leaders active in the AD clinical space is that combination therapies with existing drugs for AD will start being developed, with therapeutic efficacy further enhanced by doing so. These could manifest in several ways including combining Aβ (Leqembi/donanemab) and TREM2-targeting drugs (AL002) or Aβ and tau (E2814)-targeting combination therapies.

Increased funding and greater public awareness of AD impact on people’s lives will continue to influence future innovation in these areas. The potential financial benefits are also certainly an incentive for drug developers with the Alzheimer’s market estimated to be $4.2bn in 2022 and expected to grow to $15.6bn by 2030. The financial burden on payers and governments has led to the recognition by regulatory bodies of an unmet need and is also contributing to advancements in AD therapeutics. With AD and other dementias responsible for a cost of $2.8trn in 2019 and expected to cost $4.7trn by 2023 globally, the race is truly on.

How the pipeline continues to develop may be dependent on the success of Leqembi, but as the first amyloid drug to be covered for reimbursement, it has paved the way for subsequent developments. While the actual clinical and commercial success of Leqembi is still to be determined, the market remains open, highlighting the requirement for further development.

 

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Alzheimer (aducanumab y lecanemab): fármacos solo para una minoria...

Los pacientes en fases iniciales de la demencia candidatos a las nuevas terapias frente al amiloide serían una pequeña parte del total, según los criterios de los ensayos.

Un nuevo estudio que analiza los criterios de inclusión en los ensayos clínicos de fase III que condujeron a la aprobación por parte la FDA de aducanumab y lecanemab revela que, aplicando estos parámetros, el porcentaje de pacientes en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer y con presencia confirmada de patología beta-amiloide candidatos a las nuevas terapias sería pequeño.

Ambos medicamentos, de Biogen y Eisai, fueron aprobados por la agencia estadounidense por la vía acelerada, que basó su decisión en su efecto reductor sobre el beta amiloide cerebral. Posteriormente, este verano la FDA ha concedido a lecanemab la aprobación tradicional tras constatarse el beneficio clínico del tratamiento en la ralentización de la progresión de la enfermedad. La europea EMA, que ya anunció que solo dará luz verde a fármacos para el alzhéimer con evidencias de eficacia clínica, tiene hasta el 31 de marzo de 2024 para pronunciarse sobre lecanemab.

Este nuevo trabajo, publicado en Neurology, incluyó a una cohorte de 237 personas, de entre 50 y 90 años, con deterioro cognitivo leve o demencia leve y cuyos escáneres cerebrales confirmaron la presencia de patología beta amiloide. Sobre esta muestra, los investigadores quisieron cuantificar el número de pacientes que podrían haber participado en el ensayo pivotal de lecanemab (Clarity-AD) y en los dos estudios de fase III de aducanumab (Engage y Emerge).

Candidatos a lecanemab

En el caso de lecanemab, para entrar en el ensayo clínico los participantes tenían que obtener resultados específicos en ciertas pruebas de pensamiento y memoria, y su índice de masa corporal (IMC) tenía que situarse entre 17 y 35. El 47% de los participantes (112 personas) cumplían estos criterios.

Pero cuando se analizó la presencia de los factores de exclusión en el ensayo, como ictus, enfermedad cardiovascular, antecedentes de cáncer o la detección de anomalías en pruebas de neuroimagen, como hemorragias o pequeñas lesiones cerebrales, solo 19 participantes (8%) se consideraron elegibles para el ensayo con el fármaco.

Sin embargo, tras modificar los criterios de exclusión para incluir a todos los participantes con deterioro cognitivo leve y no aplicar los resultados de las pruebas adicionales de memoria y pensamiento, se halló que el 17% de los pacientes podrían haber sido candidatos a participar en el estudio pivotal.

El caso de aducanumab

Para participar en los dos ensayos pivotales de aducanumab los participantes tenían que tener entre 50 y 80 años y también obtener ciertas puntuaciones en los test de pensamiento y memoria. Con solo estos criterios, 104 personas (44%) podrían haber entrado en los estudios.

Tras eliminar a los que presentaban comorbilidades como accidente accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial no controlada, antecedentes de cáncer o presencia de anomalías en pruebas de neuroimagen, solo 12 participantes (5%) podrían haber entrado en los estudios con este biológico.

Los criterios de inclusión y exclusión en los ensayos clínicos son determinantes para establecer las condiciones de aprobación regulatoria y el uso de un medicamento una vez llega al mercado. "Nuestro estudio estima que solo un pequeño porcentaje de personas mayores con deterioro cognitivo temprano debido a la enfermedad de Alzheimer pueden ser elegibles para recibir tratamiento con anticuerpos monoclonales frente al beta-amiloide en el cerebro", señala la investigadora Maria Vassilaki, de la Clínica Mayo en Rochester, y miembro de la Academia Americana de Neurología.

Según Vassilaki, los ensayos con estos fármacos adolecen además de una subrepresentación de personas negras e hispanas, pese a que son poblaciones más vulnerables al alzhéimer y otras demencias. "Se necesita investigación adicional para examinar la seguridad y la eficacia de los anticuerpos monoclonales dirigidos a las placas de beta-amiloide en poblaciones más grandes y diversas, así como en poblaciones menos sanas, antes de que estas terapias puedan estar disponibles para las personas con enfermedad de Alzheimer", señala.

"No es café para todos"

Con motivo de la aprobación definitiva de lecanemab por parte de la FDA, la neuróloga Mercè Boada, cofundadora y directora médica del Ace Alzheimer Center Barcelona, ya explicaba a este medio que este tratamiento "no es café para todos".

En este sentido, la experta señalaba la experiencia en el reclutamiento del ensayo Clarity AD que evidencia que el fármaco se dirige grupo seleccionado de pacientes con confirmación de la presencia significativa de amiloide en el cerebro.

Así, de los 5.967 pacientes en fases iniciales de deterioro cognitivo y demencia que inicialmente entraron en el estudio, 4.172 no cumplían los criterios de inclusión en cuanto a niveles elevados de amiloide cerebral o decidieron finalmente no participar porque consideraron el protocolo del estudio demasiado engorroso, lo que sitúa la tasa de fallo de reclutamiento en cerca del 70%.

En el caso del Ace Alzheimer Center Barcelona, este porcentaje se situó en el 64%. "Nosotros empezamos con 42 pacientes, que es un 20% de la población que se incluyó en España, y randomizamos 27". Tras los abandonos por diversos motivos, 17 seguían en la fase de extensión abierta a mediados de julio. 

Naiara Brocal. Diario Médico 17.8.2023 

El secreto del alzhéimer...(?)

 

Hay una proteína que flota en el líquido del tejido cerebral y navega por diversas regiones del cerebro hasta interrumpir el funcionamiento de las neuronas, lo que activa la progresión del alzhéimer. Puede «flotar libremente» o componer «grandes placas» a partir del crecimiento de agregados de pequeños grupos iniciales, que pueden desprenderse y expandirse, usando el flujo cerebral. Sueltas o agrupadas son indisolubles, fibrilares y se transportan hacia estructuras del hipocampo -cruciales para el funcionamiento de la memoria-, a las que acceden gracias a sus cualidades de moléculas «difusibles». Una vez allí generan «sinaptotoxicidad», según la descripción que por primera vez se hace de estas «fibras» de beta-amiloide.

Publicado este miércoles por un grupo de científicos de Harvard Medical School en la revista 'Neuron', el estudio observó la «presencia inesperada de fibrillas» al centrifugar las muestras a alta velocidad en soluciones salinas. Tras distintas comprobaciones los científicos concluyeron la existencia «abundante en extractos acuosos» de esta proteína en los cerebros infestados. Al lograr aislar estos oligómeros o fibras los investigadores pudieron también determinar la estructura atómica de los «oligómeros solubles de proteína beta-amiloide».

En una enfermedad sin marcadores, cuya única forma de diagnosticarlo es por los síntomas, la forma de aprender de sus efectos reales es a través del estudio de los cerebros tras la muerte del paciente. Al observarlos, se encuentra con un órgano ahuecado, que ha perdido más de la mitad de su peso original. 

Tal es el poder de estos «diminutos agregados de proteína beta amiloide» que forman «conjuntos patogénicos claves en la enfermedad de alzhéimer», como lo cita el grupo de investigación liderado por Andrew Stern.

El hallazgo coincide con la divulgación de resultados de un candidato a fármaco contra esta enfermedad, el donanemab (de la farmacéutica Eli Lilly), que se postulará dentro de dos meses para ser aprobado por las autoridades sanitarias de Estados Unidos (Administración de Alimentos y Medicamentos, FDA). 

El año pasado se dio el visto bueno al aducanumab (de las farmacéuticas Biogen / Eisai) y en enero al lecanemab (de la misma empresa) para tratar el alzhéimer, una enfermedad aún sin cura que afecta a unas 50 millones de personas en el mundo. Ninguno de los tres promete la curación pero sí el retraso de efectos como la pérdida de la memoria, según los datos obtenidos en los ensayos clínicos avanzados.

Los tres tratamientos monoclonales tienen la misma diana, la de la proteína beta amiloide recién descrita, y trazan una línea recta en la carrera por encontrar una terapia para los pacientes con alzhéimer, un negocio multimillonario para quienes lleguen a buen puerto. La terapia con lecanemab cuesta en Estados Unidos unos 25.000 euros anuales por paciente.

Un estudio de la Universidad de California publicado este jueves estima que el coste para la seguridad social norteamericana (Medicare) estaría entre los 2.000 millones y los 5.000 millones de dólares.

Riesgo y beneficio

Otro paso del estudio de los científicos de Harvard fue comprobar de qué manera la terapia de anticuerpos de lecanemab actuaba sobre estas «pequeñas fibras» para demorar el deterioro cognitivo. Se encontró que, en efecto, la terapia se adhería y «neutralizaba» las cápsulas de beta-amiloide. «Nuestro trabajo identifica la estructura después de aislarla del cerebro humano. Eso es importante porque los pacientes y los desarrolladores de fármacos querrán saber a qué se une exactamente el lecanemab», indica Stern al presentar su investigación. 

«Si podemos averiguar exactamente cómo estas diminutas fibrillas difusibles ejercen su toxicidad, entonces tal vez los próximos medicamentos contra el alzhéimer puedan ser mejores». Se lograba el «objetivo terapéutico» de reducir la toxicidad de la proteína, según el artículo publicado en 'Neuron'.

Sin embargo, 'Nature' pedía «prudencia» y advertía del riesgo a los efectos secundarios (posibles convulsiones y hemorragias cerebrales, sobre todo en personas que toman anticoagulantes de los tres productos) frente a lo que definía como «modesto beneficio».

En el caso del donanemab el deterioro mental se reducía un 35% en participantes con alzhéimer leve, según un comunicado de Eli Lilly, que equiparaba sus resultados a los de lecanemab, aprobado en enero. La revista científica se hacían eco de otros científicos que mantienen que el amiloide descrito este miércoles en 'Neuron' no es el único factor a tener en cuenta como instigador de la enfermedad.

Doménico Chiappe EL Comercio Madrid 10.5.2023

Rebelión/negativa de pacientes

 

El año pasado, la FDA norteamericana concedió la aprobación acelerada al primer medicamento contra el alzhéimer, el aducanumab. Se trata de una terapia biológica, una familia que actualmente está mostrando un gran potencial para afrontar la enfermedad con otros casos como el del lecanemab.

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Todo sobre aducanumab en PHARMACOSERÍAS

Sin embargo, el acontecimiento estuvo rodeado de ciertas polémicas. Por una parte, pese a que el medicamento reducía las placas beta-amiloide (que son una característica definitoria del alzhéimer y hasta ahora se venía creyendo que causaban la enfermedad) no parecía alterar el curso clínico de la patología (de hecho, esto ha motivado que los científicos revisen las teorías sobre la génesis del alzhéimer). Por otra, ciertos desacuerdos sobre la catalogación del fármaco y su precio llamaron la atención de los medios generalistas.

Más reticentes a participar en estudios

Debido a esto, un equipo de autores de la Universidad de California - Irvine decidió emprender un estudio sobre el impacto de la controversia en el público general y, más concretamente, sobre los potenciales participantes en investigaciones y ensayos clínicos sobre el alzhéimer.

Para ello, se dirigieron a personas de entre 50 y 79 años de edad que habían expresado previamente su voluntad de participar en este tipo de iniciativa, y les realizaron un cuestionario sobre ello pocos días antes de la aprobación del aducanumab por la FDA. Unos días más tarde, repitieron la encuesta haciendo referencia al aducanumab.

Por este método, descubrieron que aquellos participantes que habían conocido las noticias sobre el aducanumab se mostraron más reticentes a enrolarse como voluntarios en hipotéticos ensayos clínicos. Sin embargo, aquellos que no conocían las controversias por la prensa generalista, sino que fueron informados de ellas por los autores del presente trabajo, no cambiaron su disposición a ser voluntarios.

El poder del periodismo científico 

Estas conclusiones, dicen los investigadores, dan cuenta del poder que ejerce el periodismo científico sobre el público, y el potencial y dañino efecto que puede tener la cobertura mediática sobre el ámbito de la investigación y el desarrollo farmacológico.

Al mismo tiempo, evidencia la necesidad, por parte de los investigadores, de tener en cuenta posibles sesgos de sus muestras. Y es que las personas que están dispuestas a participar en los estudios podrían tener ciertas características en común que las diferencien de la población general, y este hecho puede influir en los resultados.

Sea como sea, los autores finalizan enfatizando la necesidad, tanto por parte de los investigadores como de los medios generalistas, de cuidar el periodismo científico teniendo en cuenta el impacto de una cobertura u otra diferente.

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Alzheimer: No Clinical Benefit From Drug Targeting Amyloid (Aduhelm)

 

A recent review article in the Journal of Alzheimer Disease identified 9 compounds targeting amyloid that had failed in phase 3 trials since 2018.

In January 2019, Roche, Genentech’s parent company, announced it was discontinuing 2 phase 3 trials of crenezumab in patients with mild, sporadic Alzheimer disease because preplanned interim analyses concluded that the treatment was unlikely to meet its primary end point of slowing cognitive decline.

And a year before the findings of the Colombia crenezumab trial were reported, the US Food and Drug Administration (FDA) approved aducanumab (Aduhelm), another antiamyloid monoclonal antibody, even though none of the agency’s panel of outside experts had voted “yes” when asked whether clinical trials had shown it to be effective in treating Alzheimer disease.

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Todo sobre Aduhelm en PHARMACOSERÍAS

The agency granted aducanumab “accelerated approval,” which is based on a surrogate end point—in this case, a reduction in amyloid-β plaque in the brain—that, according to the FDA, “is reasonably likely to predict a clinical benefit to patients.” Aducanumab, the only antiamyloid drug that has ever received FDA approval, is the first Alzheimer therapy designed to modify the underlying disease process and not just treat symptoms.

After the FDA approved aducanumab, the Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) released a national coverage policy for the therapy as well as future antiamyloid antibodies to spur the collection of more information about their safety and effectiveness.

Medicare will cover aducanumab and other such therapies granted accelerated approval based on a surrogate end point, such as amyloid reduction, only for beneficiaries participating in FDA-sanctioned randomized clinical trials to determine clinical effectiveness. Aducanumab isn’t cheap. In January, Biogen cut the drug’s wholesale acquisition cost in half, to $28 200 per year for an average-size patient (dosing is based on patients’ weight).

For monoclonal antibodies that receive FDA approval via the conventional pathway, which involves demonstrating clinical benefit, Medicare will still only cover the cost for patients in CMS-approved or NIH-supported studies.

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No matter their opinion about the usefulness of targeting amyloid, dementia experts seem to agree that the complexity of Alzheimer disease calls for a multipronged treatment approach tailored to the particular patient, depending on such factors as the stage of their disease.

“I have a hard time imagining how targeting any single molecule or any single pathology is likely to yield a meaningful clinical benefit,” Gandy said.

 (Sam Gandy, MD, PhD, director of the Mount Sinai Center for Cognitive Health in New York)

Although the final answer on amyloid may not yet be in, researchers are branching out in their search for tools—both drugs and lifestyle changes—that could at least slow the development or progression of Alzheimer disease.

“A decade ago, there wasn’t much in terms of alternative targets” to amyloid, Hodes said. To illustrate his point, he noted that 5 of the 8 late-stage Alzheimer trials funded by the NIA involve antiamyloid therapies. However, Hodes said, only 13 of the 61 phase 1 or phase 2 trials receiving NIA funding target amyloid.

 (Richard Hodes, MD, director of the National Institute on Aging (NIA))

Nonamyloid therapeutic targets include other proteins, such as tau—tau neurofibrillary tangles are a hallmark of Alzheimer disease that haven’t received as much attention as amyloid plaques—TDP-43 (transactive response DNA-binding protein 43), the accumulation of which in the central nervous system is also a feature of other neurodegenerative diseases; and α-synuclein, which appears to interact with tau in neurodegenerative diseases, Hodes said. Besides proteins, other Alzheimer therapeutic targets for which the NIA is funding trials include inflammation, genetics, and vascular system changes, he said.

The NIA is also supporting 131 studies of nonpharmacological interventions focused on cognitive training, sleep, and exercise, among others, Hodes said. One NIA-funded phase 3 trial presented at the Alzheimer’s Association conference evaluated whether regular exercise could benefit people with amnesic mild cognitive impairment (MCI), which primarily affects memory and increases the risk of Alzheimer disease or related dementias.

The trial randomized 296 adults to either moderate-intensity aerobic training or low-intensity stretching, balance, and range-of-motion exercises for 18 months.

Exercise sessions took place at a YMCA 4 times a week for a total of 120 minutes to 150 minutes per week. In the first 12 months, a trainer supervised 2 sessions a week, while the other 2 were unsupervised. All exercise was unsupervised in the last 6 months. Neither group showed significant declines from baseline in the primary measure of cognitive function over 12 months, suggesting that both the moderate- and low-intensity exercise, and, possibly, the socialization participants received with it, stalled cognitive decline, researchers reported at the meeting. In contrast, cognitive function did decline over a year in similar adults with MCI who participated in a large “usual care” observational study.

Approximately 6.5 million people aged 65 years or older in the US are living with Alzheimer disease, and that number is expected to nearly double by 2050, according to the Alzheimer’s Association.

”The stakes are too high just to focus on amyloid,” Reiman said.

(Eric Reiman, executive director of the Banner Alzheimer Institute in Phoenix)

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Aduhelm: Crónica de un fracaso anunciado...

 

La primera fase de la revolución contra el alzhéimer ha acabado en una vía muerta. Solo 11 meses después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobara el Aduhelm (aducanumab), el primer tratamiento que ataca las supuestas causas de la enfermedad, la farmacéutica Biogen ha anunciado que abandona los esfuerzos previstos para convertir este anticuerpo monoclonal en un superventas y que prepara el relevo de su máximo ejecutivo, Michel Vounatsos. 

En el tiempo que ha estado en el mercado, el Aduhelm ha sido un fracaso clínico y comercial. La compañía apenas ha ingresado cinco millones de euros con un tratamiento que lanzó a un precio de 56.000 dólares por paciente y año (casi 53.000 euros) y que no ha logrado convencer a la clase médica ante la falta de evidencias sobre su efectividad y el riesgo de efectos secundarios.

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Todo sobre  Aduhelm en PHARMACOSERÍAS

En un comunicado dirigido a sus inversores con los resultados del primer trimestre del año, Biogen informó el pasado martes de que se dispone a “desmantelar la estructura comercial creada para apoyar al Aduhelm”, una medida que supondrá un ahorro de 475 millones de euros. 

La salida de Vounatsos, que ha permanecido cinco años en el cargo, se produce cinco meses después de que el responsable de investigación y desarrollo, Alfred Sandrock, fuera despedido. La compañía solo mantendrá la producción del fármaco para seguir con las investigaciones abiertas y atender a los pocos pacientes en tratamiento.

La caída en desgracia del Aduhelm ha sido vertiginosa. Su aprobación generó el pasado junio una oleada de ilusión en el mundo al ser el primer tratamiento autorizado en dos décadas contra el alzhéimer, una enfermedad que afecta a 50 millones de personas (800.000 en España). La decisión abría también la puerta a una nueva familia de medicamentos que elimina las placas de amiloide de las neuronas de los enfermos, una de las principales hipótesis del origen de la dolencia.

Pero la polémica fue también inmediata. La FDA aprobó el fármaco en contra del criterio de su grupo de expertos, tres de los cuales dimitieron. Las aseguradoras estadounidenses se negaron a financiar el tratamiento y cuando este llegó a la Agencia Europea del Medicamento, se topó con un contundente rechazo.

El portavoz de la Sociedad Española de Neurología, David Pérez, recuerda que la aprobación se basó en dos ensayos “que la propia Biogen había interrumpido por falta de evidencia”, Pero luego “reinterpretó” datos y “concluyó que apuntaban hacia una mejora”. El experto añade que “el proceso se hizo por la vía acelerada”, basándose en el descenso de las placas de amiloide, “que aún no sabemos si aporta un beneficio para el paciente”. “Esto es una llamada de atención a la industria y la FDA de que no vale todo para aprobar un fármaco”, concluye.

El Aduhelm ha sido una de las grandes apuestas de los últimos años de Biogen y los acontecimientos de los últimos meses han dejado su huella en bolsa. La aprobación de la FDA disparó un 40% el precio de sus acciones por las posibles ventas de un tratamiento que solo en Estados Unidos tiene un mercado potencial de seis millones de pacientes. La cotización, sin embargo, ha perdido desde entonces lo ganado y un 20% adicional.

Repercusiones

Lo ocurrido ha tenido también un notable impacto en el terreno de la investigación. Tras 20 años de fracasos, el sector conseguía al fin poner en el mercado un nuevo tratamiento contra el alzhéimer y parecía confirmar una de las premisas con mayor peso en las enfermedades neurodegenerativas de las últimas décadas: la hipótesis amiloide. Esto es, en palabras del científico Miguel Medina, “la suposición de que reducir la carga de esta proteína en el cerebro producirá un beneficio clínico para los pacientes”. El director científico adjunto del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas explica que esta ha sido “una de las principales líneas de investigación durante años”, aunque aún no está demostrada.

La aprobación por la vía rápida del Aduhelm solo con la evidencia de que es capaz de retirar el amiloide del cerebro, sin confirmar si esto mejora la evolución para los enfermos, abría la puerta a que otros fármacos similares en desarrollo también pudieran adelantar su salida al mercado. La pregunta ahora es si el fracaso del primero puede comprometer el futuro de los demás, que son el gantenerumab, de Roche; el donanemab, de Lilly; y lecanemab, de la japonesa Eisai y también Biogen. 

Medina opina: “No creo que perjudique. Con cautela, porque son datos de las compañías pendientes de publicar, parece que están obteniendo mejores resultados clínicos. Si esto es así, lo ocurrido no tiene por qué afectar a los otros fármacos. Lo que sí se ha visto cuestionado es el recurso a la vía rápida de aprobación”.

A la espera de estos resultados, David Pérez abre otras opciones: “Existe el riesgo de que estemos insistiendo en la diana equivocada. Hay una corriente hacia otras líneas de investigación que ponen el foco en lo infeccioso e inflamatorio o en los problemas de irrigación del cerebro, aunque están en fases más prematuras. La hipótesis amiloide era puntera hace 20 años, pero no se consigue demostrar”.

En su escrito a los inversores, Biogen afirma que tiene previsto volver a solicitar por la vía rápida a la FDA este mismo trimestre la aprobación de su segundo fármaco contra el alzhéimer, el lecanemab, mientras espera tener en otoño los resultados del ensayo Clarity AD para intentar obtener “la aprobación completa de la FDA en el primer trimestre de 2023”.

Lilly también tiene previsto solicitar la aprobación del donanemab por la vía rápida ante la FDA, lo que aspira a lograr a principios del próximo año, mientras Roche ha optado por completar los ensayos en marcha y acumular evidencias de la mejora clínica de los pacientes antes de hacerlo, para lo que aún no tiene fecha decidida.

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BIOGEN: Aduhelm "borra" también las expectativas y previsiones de ventas

 

Biogen readies fight to reverse preliminary CMS coverage decision for Aduhelm

Biogen executives on Thursday pledged to try to reverse a draft decision by the US Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) that would sharply limit Medicare coverage of its Alzheimer's disease drug Aduhelm (aducanumab). 

The "coverage with evidence development" proposal would only cover Alzheimer's amyloid antibody treatments for patients who are enrolled in approved clinical trials, a decision that threatens to further erode Aduhelm's already struggling sales.

Biogen had expected roughly 50,000 patients would begin treatment with Aduhelm in 2022. However, CEO Michel Vounatsos estimates that only a small number, possibly in the hundreds, who have the resources and time to travel to major hospitals conducting the trials, would now get access to the drug under the CMS rule

Stakeholders urged to voice disapproval

The draft proposal is currently in a 30-day public comment period, with Alisha Alaimo, president of Biogen's US business, saying it is "really, really important" for stakeholders to express their view about the policy. Vounatsos also urged patients to "make their voice heard" during the period to allow for a "broader and more equitable access" to the therapy. After that period closes, Biogen executives said there is likely to be a 30-day period when CMS officials will meet with interested companies and advocacy groups.

Vounatsos indicated that he has had no dialogue with CMS during an initial Medicare coverage review process last year, other than a call with the administrator at the review's outset. In the near future, the CEO hopes that he and his team can meet with CMS officials to share the company's perspective. He also anticipates the final decision, due by April 12, will look different than the "dramatic" CMS proposal that was issued this week.

Most cost-cutting on the way? Meanwhile, the drugmaker recently announced plans for $500 million in cost-reduction measures in 2022, and company officials suggested Thursday that more could be on the horizon if Medicare's final decision does not go its way. "We are engaging very closely with our board on tactical shorter measures, but also strategic options," remarked Vounatsos, although he did not provide specifics.

Biogen previously said that the healthcare system has been "a major bottleneck" to uptake of Aduhelm, which was awarded an accelerated approval by the FDA in June despite doubts over its safety and efficacy .

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Todo sobre Aduhelm en PHARMACOSERIAS

The drug's original annual cost of $56,000 per patient also raised concerns over the toll it might take on the Medicare programme. Last month, the company slashed Aduhelm's list price by about half to $28,200 per year . Biogen has indicated that it was banking on the pending Medicare decision to provide "clarity on reimbursement" to help drive sales.

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Aduhelm: FDA 'probably the worst drug approval decision in recent US history'

 

(CNN) Dr. Aaron Kesselheim had been on an advisory committee for the US Food and Drug Administration for a half-dozen years, but he had never been to a meeting like this one.

The FDA establishes advisory committees to assist the federal agency with one of its most important duties: deciding whether to approve the distribution of new drugs. The stakes of these decisions are enormous. Based on the outcome of the FDA's deliberations, patients may gain access to lifesaving medicines, and manufacturers may reap billions in profits. Kesselheim, a professor at Harvard Medical School, was one of the members of this committee because of his expertise on pharmaceuticals that address diseases of the brain, including Alzheimer's, the irreversible, progressive brain disorder that destroys memory and thinking skills, and eventually causes death. Alzheimer's is the sixth leading cause of death in the United States.

The public meeting, conducted as an all-day video call on November 6, 2020, concerned the application for aducanumab, a drug that would be marketed under the name Aduhelm by the company Biogen, which is based in Cambridge, Massachusetts. Aduhelm, if effective, would address one of the most pressing needs in modern medicine: to slow the symptoms of Alzheimer's disease. 

Research into Alzheimer's treatments has long been an exercise in frustration, with no new drugs approved since 2003. The field of Alzheimer's research had proved so difficult that it was dubbed by some with the macabre nickname of the "Valley of Death."

In light of this record, and the need to improve it, Kesselheim was looking forward to examining the prospects for Biogen's new drug. "The great thing about advisory committees is that they are independent, and they don't have a stake in the outcome," he said. "We were just an independent group providing their opinion."

As in all advisory committee meetings, this one included several representatives of the FDA and of the applying pharmaceutical company. Dr. Billy Dunn, the director of neuroscience at the FDA, spoke at length on the call, and Samantha Budd Haeberlein, a senior vice president of Biogen, led the representatives for the company. What was unusual about this meeting, though, according to Kesselheim, was the apparent relationship between the FDA and company representatives.

"There was a strange dynamic, compared to the other advisory committee meetings I've attended," Kesselheim said. "Usually there's some distance between the FDA and the company, but on this one the company and the FDA were fully in line with each other in support of the drug."

Dunn in particular was outspoken in his support for the effectiveness of the drug, calling some of the evidence in its favor a "home run," while opponents of approval described the same evidence as inconclusive or worse. Dunn noted further that the FDA "has determined that it is appropriate to exercise the broadest flexibility in applying the statutory standards for these conditions."

From a regulatory perspective, drugs can work in two ways: They can work to treat disease or they can address a surrogate measure for the disease. Take heart attacks, for example. A drug can directly reduce the chances of heart attack or it can address a surrogate for heart attack -- like cholesterol.

At the November meeting, according to Kesselheim, the issue was treatment of Alzheimer's itself, not any surrogate. "The discussion at the committee related to the clinical benefits of the drug" -- that is, whether it slowed the cognitive decline of Alzheimer's patients, he said.

Most of the meeting was devoted to analysis of Biogen's own studies of the effectiveness of Aduhelm. The results were not promising in terms of clinical outcomes. Indeed, two of Biogen's major studies of people taking Aduhelm had been shut down before they were completed because they showed no significant benefit to patients. (Aduhelm, which is injected intravenously, also caused significant side effects, including brain swelling in about a third of patients. Brain swelling, at a minimum, can produce painful headaches as well as more serious problems, including, in rare cases, death.)

In light of this, the advisory committee voted, with one member voting uncertain but no one dissenting, to recommend that the FDA reject the drug.

Seven months later, in June, the FDA gave Biogen final approval to treat patients with Aduhelm in all stages of Alzheimer's disease. Reflecting the confidence in its judgment, the agency even acted on an accelerated basis. 

 

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Todo sobre ADUHELM en PHARMACOSERIAS

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The financial implications are huge as well. Aduhelm will be extremely expensive, as an intravenous treatment that will cost about $56,000 per year, plus several thousand more in related expenses. Given the number of Alzheimer's patients in the United States, the cost for widespread use of this treatment could quickly run into the many billions of dollars -- much of which would go to Biogen and its partner in the project, Eisai, a Japanese pharmaceutical company. If Aduhelm is approved as a treatment by Medicare, which is currently weighing the issue, the taxpayers will pay much of the tab.

At its core, though, the controversy about Aduhelm raises a fundamental question: Did the FDA approve a drug that doesn't help people -- and if so, why?

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Aducanumab: A quién sirve la FDA?

 

El 7 de junio de este año la FDA aprobó el aducanumab para el tratamiento del Alzheimer, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el β-amiloide desarrollado por Biogen y Eisai. Esta decisión ha recibido numerosas críticas por parte de investigadores, clínicos y organizaciones independientes porque no hay evidencia sólida que apoye que este fármaco puede implicar un beneficio palpable para los pacientes. Además, recientes investigaciones sobre las interacciones entre la FDA y Biogen han acentuado las sospechas sobre los conflictos de interés que podrían subyacer bajo la resolución de la FDA.

A continuación, resumo el proceso que ha llevado a aprobar de este fármaco.

En un primer artículo abordaré la evidencia acerca de la eficacia del aducanumab y en un segundo, cómo se ha aprobado, qué ha sucedido desde entonces y qué implicaciones tiene esta decisión.

Evidencia sobre la eficacia del aducanumab

1.Hasta el momento no hay un tratamiento que consiga enlentecer la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La eficacia de los tratamientos sintomáticos (inhibidores de la acetilcolinesterasa y memantina) deja mucho que desear. La hipótesis de la acumulación de amiloide en el cerebro como un evento inicial en la patogenia del Alzheimer ha propiciado que en los últimos veinte años se hayan intentado desarrollar fármacos dirigidos a reducir la producción, antagonizar la agregación o aumentar el aclaramiento cerebral de esta sustancia, pero ninguno ha demostrado hasta el momento claros beneficios clínicos. Esto hace pensar que quizá esta no sea la mejor vía para modificar el curso de esta enfermedad, pues no son descartables otras hipótesis como que la acumulación de β-amiloide fuese más un epifenómeno que una causa del Alzheimer.

Los primeros datos sobre la eficacia del aducanumab proceden de un ensayo de fase Ib en 164 pacientes con Alzheimer con síntomas leves, divididos en cuatro grupos que recibieron aducanumab con dosis entre 1 mg/kg y 10 mg/kg o placebo. En 2016, Biogen informó de que existía una relación dosis-respuesta fuerte entre el aducanumab y la reducción de β-amiloide evaluada mediante PET, así como una relación dosis-respuesta parcial para evaluaciones cognitivas. Tras conocerse los resultados preliminares de este ensayo, en 2015 se iniciaron dos ensayos clínicos aleatorizados (EMERGE y ENGAGE) para evaluar la eficacia y seguridad del aducanumab en personas de entre 50 y 85 años con deterioro cognitivo leve debido a Alzheimer o con Alzheimer leve. Tenían un diseño similar: doble ciego, controlados con placebo, con 1638 y 1647 participantes respectivamente, y una duración prevista de 78 semanas. Los outcomes primarios para ambos estudios fueron los cambios en la escala de demencia CDR-SB y como outcomes secundarios se emplearon otras escalas de demencia (MMSE, ADAS-Cog 13 y ADCS-ADL-MCI).

La FDA permitió a Biogen saltarse los ensayos de fase 2 para hacer directamente estos ensayos de fase 3, de forma que, en el momento de iniciar estos, no se disponía de la suficiente información para saber qué dosis de aducanumab serían las óptimas. En el ensayo en fase Ib se observó que los participantes tratados con dosis altas de aducanumab y los portadores del alelo ApoE4 desarrollaron ARIAs (Amyloid β-Related Imaging Abnormalities, principalmente edema cerebral y microhemorragias) en una proporción importante, por lo que los ensayos ENGAGE y EMERGE se diseñaron inicialmente para testar solo dosis bajas (hasta 6 mg/kg de aducanumab) en portadores de ApoE4, mientras que los no portadores podrían recibir hasta dosis de 10 mg/kg.

Posteriormente, en otros ensayos con otros anticuerpos monoclonales anti-amiloide se observó que las ARIAs solían ser benignas y reversibles si se reconocían de forma temprana, lo que llevó a que en marzo de 2017 se introdujeran modificaciones en el protocolo para permitir que los portadores del alelo ApoE4 recibieran también dosis de hasta 10 mg/kg. Estos cambios afectarían a la validez e interpretabilidad de los análisis de futilidad que preespecificaban los protocolos si estos análisis intermedios no se retrasaban, pero no se alteraron estos tiempos.

En junio de 2018 ambos estudios alcanzaron el reclutamiento completo y en diciembre de ese año se recogieron los últimos datos para los análisis de futilidad. En marzo de 2019 Biogen anunció en un comunicado de prensa que los análisis de futilidad apuntaban a que el aducanumab no lograba mejoría en las escalas cognitivas ni siquiera en los grupos con dosis altas, por lo que ambos estudios se interrumpieron. Pero en octubre de 2019, siete meses después de que se conociese esta información, Biogen cambió de opinión y afirmó que análisis subsecuentes -que contaban con datos de otros 318 participantes- mostraban que aquellos que recibieron dosis altas de aducanumab en el EMERGE presentaban una mejoría en las escalas de demencia frente a quienes recibieron placebo; el grupo de dosis bajas de aducanumab no se vio esta mejoría frente al grupo placebo. Los datos del análisis de futilidad del ENGAGE mostraban que los pacientes que recibieron aducanumab, a dosis altas o bajas, tenían peores resultados que el grupo placebo para la variable primaria (la escala CDR-SB) y para la escala MMSE, aunque se observaban mejorías dosis-dependiente en otras escalas (ADAS-Cog13 y ADAS-ADL-MCI). En ambos ensayos, las imágenes de PET mostraban reducciones del volumen de amiloide dosis-dependientes con aducanumab.

Como vemos, los resultados del EMERGE y del ENGAGE eran discordantes en cuanto al impacto del anticuerpo monoclonal sobre las escalas cognitivas-funcionales. En ambos estudios los grupos que recibieron aducanumab mostraron una reducción de amiloide cerebral, pero esta es una variable subrogada cuya correlación con una mejoría clínica no ha sido demostrada; de hecho, el que todos los grupos que recibieron el fármaco presentaran reducciones en el biomarcador pero no todos tuviesen beneficios en las escalas de demencia apuntalan la observación que reseñamos más arriba: la reducción de amiloide no tiene por qué traducirse en ganancias clínicas. Por tanto, parece claro que, si el aducanumab puede proporcionar un beneficio palpable a los enfermos, sería necesario al menos otro estudio para aclarar la incertidumbre sobre su eficacia.

Pero Biogen realizó un análisis post hoc de los datos para entender los diferentes resultados de ambos ensayos y sostuvo que el pequeño grupo de portadores del alelo ApoE4 que recibieron dosis altas del fármaco en el ENGAGE se habría comportado como los del EMERGE si hubiesen recibido el anticuerpo durante más tiempo. No obstante, como argumentaron los revisores estadísticos de la FDA, “no es justificable buscar en el ensayo 301 [el ENGAGE] a los pacientes más similares a los del ensayo 302 [el EMERGE] porque esto puede introducir un sesgo de selección y da la impresión de que el 302 es correcto y el 301 es erróneo, lo cual no tiene justificación más allá de los análisis post-hoc”. En una reunión en diciembre de 2019 Biogen anunció que el aducanumab a dosis altas era eficaz y en julio de 2020 solicitó la aprobación a la FDA.

En suma, la evidencia sobre la eficacia del aducanumab en pacientes con Alzheimer procede de dos ensayos (no publicados en una revista con revisión por pares, sino simplemente anunciados en una presentación de la compañía) con resultados inciertos y hasta cierto punto contradictorios. Ambos ensayos fueron interrumpidos precozmente tras un análisis intermedio, en el ensayo proclamado como “positivo” solo muestra beneficio clínico un subgrupo y la hipótesis de que un subgrupo de participantes del ENGAGE se habrían beneficiado de forma similar al EMERGE procede de un análisis post hoc. Incluso si el aducanumab pudiese modificar el curso clínico del Alzheimer, tesis que hasta ahora no ha sido demostrada, habría que ver de qué grado sería el potencial beneficio sobre los pacientes y sus familias, si compensa los efectos secundarios de este fármaco y a qué coste.

Si Biogen realmente cree que el aducanumab enlentece la progresión del Alzheimer debería hacer un nuevo ensayo clínico, pero esta vez sin trampas: fijándose en los resultados finales (no en un análisis intermedio ni a través de un análisis post hoc), analizando en conjunto el total de participantes (no solo de un subgrupo) y durante el tiempo que estimen necesario para demostrar un beneficio sobre variables clínicas (haciendo caso omiso de biomarcadores cuyo correlato clínico desconocemos). Pero no lo han hecho. No lo han hecho porque hay otras vías más rápidas (y con mayor probabilidades de éxito) cuando tu objetivo es que un fármaco supere la barrera del aprobado, muestre o no un beneficio clínico, pero para eso se necesita que quien fija esa barrera sea capaz de bajarla. 

En el siguiente postveremos cómo ha terminado la FDA aprobando este fármaco ylas implicaciones que conlleva esta decisión.

David Serantes Hospital de Fuenlabrada.

Aduhelm: FDA ( Paradigma) se reafirma y lo justifica...

 

FDA leaders offer perspective on accelerated approval of Biogen’s Aduhelm 

Leaders maintain that Aduhelm fits into the regulatory paradigm of the FDA’s accelerated approval pathway

In a viewpoint posted on JAMA Network, US Food and Drug Administration (FDA) leaders have offered their perspective on the controversial approval of Biogen’s Aduhelm for the treatment of Alzheimer’s disease.

Billy Dunn, director of the FDA’s office of neuroscience, Peter Stein, deputy director of new drugs at the FDA’s Centre for Drug Evaluation (CDER) and Patrizia Cavazzoni, director of the CDER, wrote the article to explain the rationale for the FDA’s decision to grant Aduhelm (aducanumab) an accelerated approval.

In the post, they explained that although evidence from the Aduhelm programme was suggestive of clinical benefit, they came to the conclusion – alongside the FDA’s Peripheral and Central Nervous System Advisory Committee – that the trial data was not adequate to ‘convincingly demonstrate’ a clinical benefit in reducing clinical decline for Alzheimer’s patients.

Despite coming to this conclusion, they said that Aduhelm fits into the regulatory paradigm of the FDA’s accelerated approval pathway.

In explaining the choice to approve Aduhelm via this pathway, the FDA leaders highlighted the seriousness of Alzheimer’s and the expectation that Aduhelm’s mechanism of action may provide meaningful benefit over available therapy.

They also noted that Aduhelm reduced amyloid-beta plaques in both phase 3 trials – this is a key pathological marker and defining characteristic of the disease.

“In listening sessions, we heard from patients and their families about the devastating toll the disease has taken and their desire for a treatment to stop or delay functional losses,” the authors wrote.

“Many made it clear that they are willing to accept the trade-off of some uncertainty about clinical benefit in exchange for earlier access to a potentially effective drug, which is the exact premise and intent of accelerated approval,” they added.

Earlier this week, the FDA’s acting commissioner Janet Woodcock called for an independent review into the agency’s approval of Aduhelm.

Woodcock has asked for the process for review of Biogen’s biologics licence application (BLA) for Aduhelm to be investigated. This will include an ‘ongoing focus on interactions’ between Biogen and FDA staff during the review process.

The independent review will aim to determine if any of those interactions were inconsistent with FDA policies and procedures.

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